Estudio preclínico en primate no-humano con [18F]Fluorotimidina. dosimetría y biodistribución / [18F]Fluorothymidine preclinical study in non-human primate. Dosimetry and biodistribution

Resumen En el linfoma Hodgkin, la tomografía por emisión de positrones (PET-TC) forma parte de los nuevos algoritmos diagnósticos y de valoración de respuesta al tratamiento como método eficaz para evaluar supervivencia y pronóstico de la enfermedad, ya sea a través del PET-TC interino con 2-[18F]fluoro- 2-desoxi-D-glucosa, ([18F]FDG), como también del PET-TC al final de la terapéutica. Sin embargo, la [18F]FDG presenta una baja especificidad en linfoma no Hodgkin de grandes células B. Ante la aprobación en nuestro país del radiotrazador 3´-desoxi-3´-[18F]fluorotimidina, [18F]FLT, indicador de proliferación celular de fase S, éste resultaría un prometedor radiofármaco de uso diagnóstico frente a [18F]FDG. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue valorar la utilización de [18F]FLT mediante un modelo animal en primates no humanos Sapajus cay. Se obtuvieron imágenes de cuerpo entero para evaluar la biodistribución y realizar un cálculo dosimétrico en la médula ósea, dado que este es un órgano crítico por la permanencia del radiofármaco. Para órganos de inte rés, se trazaron curvas de actividad en función del tiempo y se calculó la actividad acumulada normalizada. La dosis media absorbida en la médula ósea se determinó aplicando el esquema conocido como Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD). La dosis media obtenida en el modelo animal por unidad de actividad administrada fue de 8.7 μGy/MBq. Este resultado se extrapoló a un modelo humano adulto resultando en 32 μGy/MBq, de lo que se desprende que PET-TC con [18F]FLT es una herramienta segura para uso diagnóstico y de seguimiento en pacientes con enfermedad oncológica linfoproliferativa u otros tumores sólidos.

Abstract Positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) is part of the new diagnostic and therapeutic algorithms for Hodgkin lymphoma. PET-CT is a valuable tool for the assessment of treatment response and prognosis, both by means of interim PET-CT with 2-[ 18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) as well as end of treatment (EOT) PET-CT. Given the low specificity of [ 18F]FDG for the diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), there is an emerging need for a more specific radiopharmaceutical agent. The recent approval of the radiotracer 3´-deoxy-[18F]-3´-flourothymidine ([18F]FLT), a phase-S mitosis cell proliferation marker, for clinical application in our country, shows as a promising radiopharmaceutical for diagnostic use with incremental value over [18F]FDG. In this study, non-human primates (Sapajus cay) were studied. PET-CT study was performed after the injection of [18F]FLT. Whole-body images were obtained to evaluate the biodistribution and to calculate the dosimetry of bone marrow, as this is a critic organ to this radiotracer. Time-activity curves were traced, normalized activity uptake of the organs of interest were calculated, and mean absorbed dose was also calculated using the established Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) scheme. The mean dose obtained in the animal model per unit of activity administered was 8.7 μGy/MBq. This result was extrapolated to an adult human model resulting in 32 μGy/MBq, thereby suggesting that [18F]FLT is a secure diagnostic tool to be used on the tracing of patients with DLBCL.

Recomendaciones de manejo de los anticoagulantes orales directos (DOACs) anti Xa y anti IIa / Recommendations for the practical management of the direct oral anticoagulants anti Xa and anti IIa

Resumen Los anticoagulantes orales directos han surgido como una de las herramientas que ha cambiado el manejo de la enfermedad trombótica en los últimos 15 años. Sus ventajas, desde el punto de vista de la facilidad de uso y menor riesgo de sangrado, especialmente de sangrado cerebral, han posicionado a estos nuevos anticoagulantes como la primera alternativa de tratamiento en las dos indicaciones más frecuentes en que necesitamos estas drogas, la fibrilación auricular y la enfermedad tromboembólica venosa. Sin embargo, no todos los pacientes pueden recibir estos agentes, no todos los anticoagulantes directos tienen las mismas pro piedades y fundamentalmente, no todas las enfermedades con indicación de un anticoagulante pueden tratarse con ellos;con lo cual es necesario que todos los profesionales que están involucrados en el manejo de estos medicamentos estén obligados a conocerlos en profundidad, para poder decidir el mejor tratamiento en cada caso particular. Este documento de posición de expertos de diferentes especialidades de Argentina, presenta lineamientos para el uso correcto de los anticoagulantes directos en base a nueva evidencia y a la experiencia de uso de un amplio grupo de profesionales. La forma de relacionarnos con el tratamiento anticoagulante ha cambiado. Los médicos que trabajamos con ellos también debemos hacerlo.

Abstract Direct oral anticoagulants have emerged as the drugs that have changed the man agement of the antithrombotic treatment in the last 15 years. Their advantages, like a more friendly way of anticoagulation and their lower risk of bleeding, especially in the brain, have positioned these new anticoagu lants as the first drug of choice in the two most frequent indications of anticoagulation, atrial fibrillation, and the venous thromboembolic disease. However, not all the patients can receive these agents, not all the direct oral anticoagulants have the same characteristics, and most importantly, not all the diseases with an indication of an anticoagulant drug can be treated with them. Therefore, it is mandatory that all the faculties involved in the management of these drugs must know them in depth, to decide the best treatment for the patient. This position paper, from a group of experts in anticoagulation in Argentina, can help the general practitioner in the daily use of direct oral anticoagulants based on the new evidence and the experience of a wide group of professionals. The way we relate to the anticoagulant treatment has changed in the last years. The doctors who work with them must also do so.

Coagulopatía y Covid-19. Recomendaciones para una realidad cambiante / Coagulopathy and COVID-19. Recommendations for a changing reality

La pandemia COVID-19 provocada por el betacoronavirus SARS-CoV-2 exige rápidas respuestas desde el campo de la medicina. El riesgo de tromboembolismo venoso y arterial está aumentado durante la infección, especialmente en pacientes críticos. En ese contexto se destaca una coagulopatía caracterizada por niveles elevados de dímero D, con tendencia a la falla multiorgánica, y aumento de la mortalidad. Esas anormalidades de la hemostasia responden a varios mecanismos que deben tenerse en cuenta para la toma de decisiones terapéuticas. Analizamos la evidencia científica disponible en la que se fundamenta el enfoque terapéutico de la coagulopatía descripta y sus complicaciones, con el objetivo de diseñar recomendaciones terapéuticas realistas tendientes a disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con COVID-19

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic requires rapid medical responses. The risk of venous and arterial thromboembolism increases in critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. There is a hypercoagulable state that includes elevated levels of D-dimer, with an increased risk of organ failure and increased mortality. The abnormalities described in hemostasis should be considered for therapeutic decision making. We analyzed the available scientific evidence for the therapeutic approach of coagulopathy in the course of the disease with the objective of designing realistic therapeutic recommendations aimed at reducing morbidity and mortality in patients with COVID-19

Plasma de convalecientes como terapia para la neumonía por COVID-19 grave / Convalescent plasma as a therapy for severe COVID-19 pneumonia

Resumen La pandemia de COVID-19, presentó desde su inicio elevada mortalidad, sin tratamiento efectivo para pacientes graves. Basados en experiencia previa con plasma de convaleciente en fiebre hemorrágica Argentina, incorporamos a un estudio multicéntrico 90 pacientes con COVID-19 de los que 87 fueron evaluables. Colectamos 397 donaciones de plasma de 278 convalecientes. El plasma fue suministrado con una concentración de IgG de 0.7-0.8 (medidos por quimioluminiscencia Abbott) por cada 10 kg/ peso. La supervivencia a 28 días fue la variable de resultado primario. El 77% fueron varones, edad 54 ± 15.6 años (rango: 27-85); índice de masa corporal de 29.7 ± 4.4; tenían hipertensión 39%, diabetes 20.7%; 19.5% tenían alguna condición de inmunosupresión, y el 23% era personal de salud. Se administró plasma a 55 (63%) en respiración espontánea con oxígeno (con máscara reservorio en 80%), y a 32 (37%) en ventilación mecánica. La supervivencia global a 28 días fue del 80%; 91% en quienes recibían oxígeno suplementario y 63% en los que permanecían en ventilación mecánica (p = 0.0002). Hubo mejora significativa en la escala clínica de neumonía de la OMS a los 7 y a los 14 días. La ferritina, LDH y PaO /FiO, mejoraron en la semana post-infusión. Observamos un episodio de sobrecarga de volumen circulatorio y una reacción febril, leves. Las infusiones de plasma de convaleciente son factibles, seguras y potencialmente efectivas, especialmente antes de requerir ventilación mecánica. Constituyen una opción clínica atractiva para tratar formas graves de COVID-19 hasta que estén disponibles otras terapias eficaces.

Abstract The COVID-19 pandemic presented high mortality from its beginning, without effective treatment for seriously ill patients. Build on the experience in Argentine hemorrhagic fever with convalescent plasma, we incorporated 90 patients with COVID-19, of which 87 were evaluable, into a multicenter study. We collected 397 plasma donations from 278 convalescent donors. Patients received plasma with an IgG concentration of 0.7-0.8 (measured by Abbott chemiluminescence) for every 10 kg of body weight. Survival during the first 28 days was the primary objective; 77% were male, age 54 ± 15.6 y/o (range 27-85), body mass index 29.7 ± 4.4; hypertension 39% and diabetes 20.7%; 19.5% had an immunosuppressive condition, 23% were health workers. Plasma was administered to 55 (63%) on spontaneous breathing with oxygen supplementation (mainly oxygen mask with reservoir bag in 80%), and to 32 patients (37%) on mechanical ventilation. The 28-day survival rate was 80%; 91% in patients infused on spontaneous breathing and 63% in those on mechanical ventilation (p = 0.0002). There was a significant improvement in the WHO pneumonia clinical scale at 7 and 14 days, and in PaO / FiO , ferritin and LDH, in the week post-infusion. We observed an episode of circulatory volume overload and a febrile reaction, both mild. Convalescent plasma infusions are feasible, safe, and potentially effective, especially before requiring mechanical ventilation. They are an attractive clinical option for treating severe forms of COVID-19 until other effective therapies become available.

Consenso argentino en gestión efectiva de clínicas de anticoagulación para uso de antagonistas de la vitamina K / Argentine consensus in effective management of anticoagulation clinics for the use of vitamin K antagonists

Resumen El tratamiento de un paciente anticoagulado con antagonistas de la vitamina K (AVK) sigue siendo un desafío, especialmente en regiones donde, por el costo, los dicumarínicos son todavía la alternativa más buscada a la hora de elegir un anticoagulante oral. Las clínicas de anticoagulación han demostrado ser la forma más eficiente y segura de evitar complicaciones trombóticas y hemorrágicas y de mantener al paciente en rango óptimo de tratamiento. Sin embargo, requieren de una adecuada infraestructura y personal capacitado para que funcionen eficientemente. En este consenso argentino se propone una serie de parámetros para la gestión efectiva de una clínica de anticoagulación. El objetivo es lograr una elevada calidad desde el punto de vista clínico-asistencial a través de un laboratorio de hemostasia de excelencia. Los criterios desarrollados en el documento fueron consensuados por un amplio grupo de expertos especialistas en hematología y en bioquímica de todo el país. Estos criterios deben adaptarse a la irregular disponibilidad de recursos de cada centro, pero siempre se los debe tener en cuenta a la hora de indicar el tratamiento anticoagulante con estas drogas. Tener en consideración estas premisas nos permitirá optimizar la atención del enfermo anticoagulado con AVK y de esta forma minimizar las intercurrencias trombóticas y hemorrágicas a las que está expuesto, para así honrar nuestra promesa de no dañar al paciente.

Abstract Treating an anticoagulated patient with vitamin K antagonists (VKA) remains a challenge, especially in areas where dicoumarins are still the first drug of choice due to the cost of other oral anticoagulants. Anticoagulation clinics have proven to be the most efficient and safe way to avoid thrombotic and hemorrhagic complications and to keep patients in optimal treatment range. However, they require adequate infrastructure and trained personnel to work properly. In this Argentine consensus we propose a series of guidelines for the effective management of the anticoagulation clinics. The goal is to achieve the excellence in both the clinical healthcare and the hemostasis laboratory for the anticoagulated patient. The criteria developed in the document were agreed upon by a large group of expert specialists in hematology and biochemistry from all over the country. The criteria presented here must always be considered when indicating VKA although they had to be adapted to the unequal reality of each center. Taking these premises into consideration will allow us to optimize the management of the anticoagulated patient with VKA and thus minimize thrombotic and hemorrhagic intercurrences, in order to honor our promise not to harm the patient.

Coagulopatía y covid-19. recomendaciones para una realidad cambiante / Coagulopathy and COVID-19. Recommendations for a changing reality

Resumen La pandemia COVID-19 provocada por el betacoronavirus SARS-CoV-2 exige rápidas respuestas desde el campo de la medicina. El riesgo de tromboembolismo venoso y arterial está aumentado durante la infección, especialmente en pacientes críticos. En ese contexto se destaca una coagulopatía caracterizada por niveles elevados de dímero D, con tendencia a la falla multiorgánica, y aumento de la mortalidad. Esas anormalidades de la hemostasia responden a varios mecanismos que deben tenerse en cuenta para la toma de decisiones terapéuticas. Analizamos la evidencia científica disponible en la que se fundamenta el enfoque terapéutico de la coagulopatía descripta y sus complicaciones, con el objetivo de diseñar recomendaciones terapéuticas realistas tendientes a disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con COVID-19.

Abstract The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic requires rapid medical responses. The risk of venous and arterial thromboembolism increases in critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. There is a hypercoagulable state that includes elevated levels of D-dimer, with an increased risk of organ failure and increased mortality. The abnormalities described in hemostasis should be considered for therapeutic decision making. We analyzed the available scientific evidence for the therapeutic approach of coagulopathy in the course of the disease with the objective of designing realistic therapeutic recommendations aimed at reducing morbidity and mortality in patients with COVID-19.

Sarcoma mieloide: presentación cutánea de novo / Myeloid sarcoma: de novo cutaneous presentation. Case report and literature review

El sarcoma mieloide (SM), también llamado leucemia mieloide aguda extramedular, tumor extramedular mieloide, sarcomagranulocítico o cloroma, es una neoplasia poco frecuente de células mieloides inmaduras. Compromete con mayor frecuencia piel, tejidos blandos, hueso, periostio y ganglios linfáticos. Puede ser la primera manifestación de la leucemia mieloide aguda(LMA), presentarse simultáneamente o constituir una forma de recaída. El diagnóstico se basa en los hallazgos histopatológicos,en la inmunohistoquímica y el inmunofenotipo, que permiten clasificar diferentes tipos de sarcomas mieloides con diferentes pronósticos. Por lo general el tratamiento y el pronóstico no difieren de la LMA.

Oligonucleotide imt504 induces an immunogenic phenotype and apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells

Los oligonucleótidos (ODNs) de tipo PyNTTTTGT estimulan directamente las células B y las células dendríticas plasmacitoides del sistema inmune de primates. En este trabajo, investigamos la habilidad del IMT504, prototipo de los ODN tipo PyNTTTTGT, para regular la expresión demoléculas de superficie y la apoptosis en células B de leucemia linfocítica crónica (LLC). La expresión de lasmoléculas de superficie CD25, CD40, CD80 y CD86 fue aumentada al incubar las células B-LLC con IMT504. La co-estimulación con IL-2 provocó un aumento mayor. Las células B-LLC activadas fueron buenas estimuladorasde las células T en cultivo mixto de linfocitos alogeneicos y la co-estimulación con IL-2 mejoró esta capacidad. La apoptosis de las células B-LLC también fue estimulada por incubación con IMT504. En este caso, la coestimulación con IL-2 no fue significativa. Más aún, las células B-LLC de todos los pacientes estudiados,desarrollaron un fenotipo inmunogénico y entraron en apoptosis luego de la incubación in vitro con IMT504,independientemente del estado mutacional de sus genes IgVH , un indicador del pronóstico de la patología.